本文为深圳大学2019届新闻系毕业生毕业设计作品，湃客·镜相获授权全文刊载小组成员：林树旋 黄樱 徐亚特 李煜 曾云飞 黄恩美指导老师：辜晓进古有传颂千载的神农，只身一人在山野中尝食百草；今有污名满身的健康受试者，在复杂的社会系统中以身试药。每一种药物，在上市之前都需要经过药理实验、动物试验和临床试验，以确保药物的安全性及有效性。其中，只有临床试验是在人体进行的药物系统性研究。一般分为创新药的 I、II、III、IV 期临床试验，和仿制药的生物等效性（bioequivalency，简称 BE）试验。值得一提的是，创新药的 I 期临床试验和仿制药的 BE 试验，一般要求在健康的受试者身上进行。与参与创新药II-IV 期试验的目标患者不同，健康受试者背负研究风险的同时，并无在临床上获益的可能性。药物对公众生命健康的重要性不言而喻，同时，药物的面世也需要公众的参与。在以下报道中，我们将立足改革开放前沿的广东，试图以此为基点，探索健康受试者在中国和广东的医药研发背景下，在行业与政策的起落中，与我们关心的世界有何联系，及其亟需改变的外部环境。
图为受试者在番禺中心医院的临床中心门口排队等待体检 黄恩美 摄第一章 广东“神农”▍2018，广东慢车加速窗外一点点亮了起来。地铁穿过漫长的隧道，在地面轨道上疾驰。广阔的田野、连片的鱼塘和高低错落的蓝色铁皮房，车窗外的风景透露着一股和广州这座大城市并不相搭的荒凉。广州医科大学附属第二医院（番禺院区），正坐落于此。2018年11月，这家医院的Ⅰ期临床试验中心揭牌，成为广州又一所能够在健康受试者身上开展试验的机构。与它同一年成立的，在广东省还有13家。在中国，并不是所有具备科研能力的机构都能开展临床试验，需先经过国家药品监督管理局的GCP（Good Clinical Practice，药物临床试验质量管理规范，目前国内针对试药全过程的唯一规范）资格认证。其中，只有专门取得“I期临床试验中心”认证的机构，方可开展I期和BE 的试验。
徐亚特 制自改革开放以来，凡事敢为人先的广东，连续三十年蝉联全国GDP之首。2017年，亦以1870.26亿的药品销售额独占鳌头。但与经济体量相近的北京、上海，乃至相对二线的长沙、吉林等省市相比，广东省的I期/BE临床试验发展却始终缓慢。以上海为例，该市的老牌I期/BE临床试验中心（以下简称I期临床中心）比广东省少两家，但截至2018年，上海所开展的相关项目数量却为广东省的近2.5倍。其中，单是上海长海医院一家的项目量，便可逼平整个广东。承接的项目量多寡，很大程度上可以反映临床中心的议价能力。与药企合作时的项目费用，包括病房设备、检查、招募费用，及受试者补贴等。这意味着，基础相对薄弱的广东能承接的试验项目质量有限，并会明显地体现在给受试者的补贴金额上。番禺中心医院负责接洽项目的机构秘书徐佐恒称，“在发达地区，广东省（的I期临床试验）是最差的了。”医院能对接的合作项目费用较低，受试者的补贴费用与北京、上海、长沙等地差异明显。而该医院已是广东省内承接项目量最多的临床中心。直接招募受试者的驭时公司负责人陈明江指出，在这种情况下，“广东省的受试者构成还是比较纯洁的。”较少出现以试验药物为生，在各大临床中心“自掏腰包”、跟着高额项目全国跑动的“职业试药人”。到了2015年，广东I期临床试验的慢车开始加速。2015至2017年，机构的数量从5家增至7家。而在2018年，省内的Ⅰ期临床中心突增至21家，同比增长 200%。同时，机构也终于走出省会广州，在东莞、深圳、汕头等其他6座城市落地。如雨后春笋般涌现的I期临床中心，和国家自15年起的一系列临床试验大整改和医药企业洗牌有关。为与国家政策相配套，广东省各市区也出台了一系列鼓励性措施。2018年3月，广州市政府颁布《加快生物医药产业发展若干规定（试行）的通知》，按照规定，首次获得国家GCP认证的临床机构，每通过1个专业便给予10万元的奖励。同年12月，深圳市政府也发布相关通告，规定对首次取得国家GCP认证的临床医疗机构予以最高不超过500万元的奖励。截至2018年，广东省通过GCP认证的医疗机构达到65家，跃居全国第一，成为药物临床试验资源大省。但事实上，广东Ⅰ期临床研究的现状，与其整体临床试验发展不太相符。在这65家机构中，新药II-IV期的试验占多数，即，以健康受试者为对象的I期和BE试验并不多见。根据广东省药学会2019年发布的《广东药物临床试验蓝皮书》，2014-2018年，广东省的药物临床试验立项达到 2992项。其中，III期药物临床试验占据一半以上；II、IV 期居次；以健康受试者为对象的创新药Ⅰ期和仿制药BE试验数量最少，仅占比5.1%和3.3%。
相悖的是，中国是世界上仿制药第一大国。在过去的十年内，仿制药的市场规模近5000亿元，在已有的18.9万个药品批准文号中，占比高达95%。而另一方面，广东省内的Ⅰ期临床中心分布并不均衡。省会广州是临床试验机构的聚集地，24家Ⅰ期临床试验机构中有13家分布于广州市，其余中心散布各市。其中，东莞3家，深圳2家，而汕头、江门、清远和湛江等城市各有1家。机构的分布不均很大程度上影响了广东试药人群的分布。绝大部分健康受试者，都分布在临床中心和项目数量最多的广州。对招募公司而言，深圳、东莞等地的招募难度，和广州相比“简直是两个世界”，当这些城市开展项目时，他们有时无法在本地招满受试者，不得不选择从广州“紧急调人”。虽都是城际间的流动，与“逐项目而居”的“职业试药人” 不同的是，受试者来回的车费由招募公司报销。广东的试药人群呈现男多女少的特点。以广州某一招募代理为例，他能灵活调用的600-700个健康受试者中，男性占了近80%，女性占比较少。18-30岁的年轻女性在一百人左右，而30-40岁的中年妇女仅有五六个。在“女性比较珍贵”的人群构成下，招募公司补招女性受试者的现象成为常态。男性的日结工人和工厂员工，是广东健康受试者的主力军。他们大部分来自广东以外的省份，没有稳定的工作，甚至没有稳定的住处，做着一日一结的工作，或在工厂干一两个月后就出来参加试验项目。这样的群体构成有其客观原因。创新药I期和仿制药 BE的临床试验项目，大都需要受试者留院两至三个周期（一般在四到十天左右），并要求在全封闭的医院空间内进行，故受试者在时间的调度上需较为宽松。而时间自由、工作弹性大的日结工人恰恰是最符合条件的人群。
图为受试者参与某一药物临床试验的日程安排 李煜 制▍起朱阁，“验”宾客，楼塌了自2015年起，在大众看来难以接触的生物医药行业，突然被频频按在政策的洗衣板上搓洗。2015年7月22日，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布117号文，要求1622个“临床数据过于完美”的待审药品，自行开展核查。自查的意思是，若自行撤回，药监局将既往不咎；若继续申请，却被查出了问题，则要“把你的老底都揪出来。” 政策甫出一月，70%药企主动撤回申请。到第二个月底，竟有统共90%的药企心虚退场，比例之高令人心惊。但在后来的核查中，未撤回申请的10%仍存在着诸多问题：受试者的电话始终无人接听、试验入组名单与补偿费发放名单不一致、影像科无受试者的胸透检查记录…… 种种“查无此人”的迹象，都指向国家局的“高度怀疑”：上市药品背后，临床试验和受试者的消失。因直接反映中国药企造假之严峻，业内称其为“七二二惨案”。这场临床试验的风暴，也拉开了中国药监改革的序幕，为一年后“仿制药一致性评价”的朱阁奠定基础。前广东省药监局科长刘汉江称，“七二二惨案”之后，业内开始重视人体试验中的受试者。而曾经“消失的受试者”，在隔年仿制药一致性评价的政策重磅下，突然被掘地三尺地召回。2016年6月，国务院办公厅发布第106号公告，要求 2012年版国家基本药物目录中的289种基本药物，必须完成质量和疗效的仿制药一致性评价，也就是以健康受试者为试验对象的仿制药BE试验。并划下一道死限：2018年年底。逾期未完成一致性评价，将不予再注册。
图为近年我国药品审评审批制度改革大事记图 李煜 制同样在2018年，电影《我不是药神》以真实的生死和血泪，向中国公众撕开了我国仿制药现状的口子。仿制药不是“假药”，是在新药的专利期届满后，其他药企可生产的、与原研药主料成分相近的药品。根据前瞻产业研究院的报告，我国仿制药药量之大虽占药品总批号的95%，但同质化相当严重。市面上3244个化学药物品中，仅占8%的262个品种，便垄断了批号总量的70%，平均每个品种都拥有504种对应药物，且药效极低，甚至只有原研药的10%。“有的仿制药用两粒才能达到原研药一粒的效果”，刘汉江表示，“我们很多同行的医生就说，’反正国产仿制药，你加倍呗’。”与2015年“七二二惨案”中断尾自保的药企类似，长期以来，BE试验的缺席使成百上千的“低仿药”能够轻松越过临床试验，蜂拥而入医药市场，打起状似为民着想的价格战争。深圳市唯一的国家局飞行检察员徐仿舟则表示，像阿奇霉素这样“非常好的老药”，虽然在国内卖到几毛钱一份的低价，但副作用大，且不一定有效，“最终受害的是大众。” 据刘汉江回忆，2015年以前，国内完成一个BE试验只需要三、五十万，“因为很多（试验）都没有受试者的出现，也就没有受试者费用。”而在推动仿制药一致性评价的几年里，试验需求的井喷，使BE临床试验受试者炙手可热。“到了15年底、16年初，我们国家临床试验的费用涨了差不多十倍。”这不只是因为“18大限”的存在，庞大的药品量亦加剧了竞争：根据政策，需要进行一致性评价的仿制药品约涉及11.6万个批文，原则上应在2018年前完成一致性评价的仿制药品，涉及17740个批文、1800多家企业。更让药企焦虑的是，国家规定，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过BE的品种。自此，药企必须和时间赛跑，与同行竞争。而临床试验中心的稀少更是雪上加霜——在一致性评价政策频出的 2016—2017年，全国只有不到100家可以开展BE试验的临床试验中心，其中，广东省只有7家。更确切地说，哪怕把急救床算上，整个广东省留给健康受试者的床位都只有272张。值得关注的是，CFDA于2017年6月加入ICH组织。这意味着，在该组织成立27年之际，我国的药物监管体系终于真正得到国际社会的认可；也意味着，我国临床试验和医药行业都将越来越规范化。凭借对仿制药一致性评价和中国未来临床试验发展的乐观预期，广东省各地开始筹建I期/BE临床试验中心，并配套出台一系列鼓励性政策。但楼不是说起便起的。对2018年井喷式出现的14家广东省临床中心而言，2018年年底的“大赦”，“4+7”带量采购试点，都意味着某种程度上的”楼塌了“。2018年12月28日，距原定的“18大限”仅三天。国家药监局发布公告称，将不再对纳入国家基药的品种，统一设置一致性评价的时限要求。但对番禺中心医院的办公室主任杨辉来说，比起业内早有猜测的“大赦”，“4+7”的政策对临床中心运营情况的冲击更大。这是18年12月6日由国家医保局推出的、旨在降低药价的“联盟采购”政策。试点地区包括北京、天津、上海、重庆4个直辖市，和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安等7座城市。带量采购中，对药品质量惟一的衡量标准是“是否通过仿制药一致性评价”，但入围带量采购招标之后，对中标者的唯一选取标准是：价低者得。在首轮带量采购中选的25个品种，药价平均降幅52%，最高达96%。药价的降低惠及公众，但其降幅之猛亦让人担心是否重创药企的研发动力。对此，杨辉的答案是肯定的。自2017年9月成立，截至18年11月，已完成57个I 期/BE项目的番禺中心医院是广东省最为活跃的机构。但自2019年以来，平均一个月完成4项试验的番禺中心医院再没接到项目。“今年到4月份都没有接到新的项目，现在做的都是去年接的。”杨辉表示，“原本有些在谈的项目，但后来药企都放弃了。”同样的情况也发生在深圳市第二人民医院。该院I期临床试验中心原计划在新年后的3月开展一项BE试验，但直到4月都未有动静。最活跃的几个机构尚且如此，18年年底才成立、还未有过项目经验的新兴临床试验中心，如湛江广东医科大学附属医院，东莞广济医院，江门市五邑中医院等，则更令杨辉忧心。“很多中心建出来后就空在那里。我估计很多中心下半年都关了，如果没有项目，中心就必须关门，不可能白白养那么多人。”杨辉希望这是一个暂时性的影响，但对于在2018年兴致勃勃准备好14家崭新I期临床中心的广东省而言，2019 年的惨淡并不在期许中。兴尽晚入局，误入风暴深处。争渡，争渡，没有一个项目。▍一朝风暴，多年阵痛2015年至2018年的一系列政策变动，给广东省临床经验的业态带来极深远的影响，同时，也伴有难以避免的阵痛。一方面，药监的改革催生了相关产业的涌现：一致性评价政策落地后，BE试验骤增，为药企提供临床试验外包服务的企业也随之水涨船高。到了临床试验阶段，负责研发的药企一般不会“事必躬亲”，而会全权委托第三方机构CRO（合同研究组织）来对接临床中心、准备申请文书等。除此之外，招募公司和各级代理正兴起。在广东，招募市场的扩大和成熟是临床试验业最直观的发展表现。与可能来自全国各省市的申办方（药企或CRO）不同，负责招募受试者的中介，往往扎根于本土，在广东发展受试者资源。另一方面，虽然“4+7”政策的推出似乎使仿制药一致性评价暂告一段落，但在这三年里，BE试验和招募中介的井喷，也集中暴露了临床试验行业的种种乱象。这些乱象，在公众服用的药丸背后隐秘存在。或许，也将潜伏在未来新药研发可预期的困顿中。
图为广医二院的集体知情同意环节 曾云飞 摄最易被媒体捕捉的，便是临床试验中的受试者个体。作为不可或缺的一环，大多数试药人最关心的，其实是参与试验项目所能获得的报酬。广东试药人群以时间调度自由的日结工人们为主。他们在人才市场等待电钻、分拣快递、酒店端盘子等临时工作，日薪不过百元。但入院四天到十天左右，能获得的经济补贴便相当于30天的劳作。因此，为了成功入组，他们有时不惜“作弊”：在医生问询环节说谎，或在体检环节换尿，企图“瞒天过海”。在成功入组后，一些受试者难以意识到自己对临床数据和公众药物的重要性，为了完成试验得到报酬，有时会隐瞒自身的不良反应。甚至控制不住烟瘾，想方设法把烟“偷渡”进医院。而在受试者签署的临床试验知情同意书上，这是被明令禁止的。实际上，受试者的很多“违规”行为离不开招募公司和代理们的指引。因为招募公司和一级代理们承担着招募的责任和风险——若招不满人，时时面临着赔付50%违约金的可能。临床项目过低的入组率，成为悬在他们头上的达摩克利斯之剑。为了提高入组率，代理们会引导受试者在医生问询环节否认一切不利于通过体检的问题，哪怕与事实不符；也会提供一些方法，帮助受试者“作弊”以提高通过体检的概率。除此之外，代理还会在发布的招募信息上特别标注项目是否联网，将供不应求的试药人介绍到不联网的医院频繁参与试药。按全国临床试验通行的不成文规定，受试者参加两个项目的间隔期为三个月。临床中心为了筛掉三个月内试过药的受试者，会登陆身份识别系统，录入报名的试药人信息，并查阅其三个月内的项目参与情况。但如果医院没有使用联网系统，受试者即使未过三个月，也可以参加临床中心开展的项目，甚至还能在出组后，毫无阻碍地逃过筛查，进入另一个中心的试验项目。这不仅会对该医院正在进行的试验数据产生影响，也会波及到另一个中心的项目数据。此外，番禺中心医院一期临床中心的办公室主任杨辉提到，受试者参与试验项目需要采集一定的血量做样本检测。如果受试者频繁参加试验，会导致采血量过大，从而影响身体的健康。但是，将项目是否联网的信息透露给中介的，正是临床中心。因为划分三个月的时限、使用联网系统查重等，都是临床中心自觉性的行为，属于业内不成文的规定，而非明确的法律条文或政策要求。即使临床中心违弃这些行为，也不会受到任何惩罚。这也使得，当临床中心对接到“性价比不高”的项目、无法招满受试者时，便能毫无压力地放弃三个月的时限，采用“不联网”的方式，吸引受试者报名。试药人群体违规作弊，招募环境鱼龙混杂，以及临床中心行为不规范等种种乱象，归根究底，是由我国临床试验行业无法可依造成的。目前，我国并未制定专门的药物临床试验法律。与药物临床试验相关的法律文件是1998年制定的《执业医师法》和2015年进行修订的《药品管理法》，但两者的法律位阶较低，规定的内容不细致完善，难以起到促进行业健康发展的作用。而对无需任何资质的临床试验招募行业，法律的缺失加剧了业内环境的鱼龙混杂。瞄准低收入群体的“快钱活”，如捐卵、援交、做法人、贷款、代孕等，都可能和“临床试验” 一起出现在招募者的“事业光谱”中，使其愈发污名化。至于政府的监督管理，在联网、招募等严重影响试验数据的方面，只能事后追责，而无事前介入。广东省药监局注册科的某位工作人员明确表示，“作为监管部门，是不可能从头到尾地管住。我们只能从大的监管制度的设计上面，不停地重申说明不能去做这样的事情。”▍观念之殇2017年6月10日，上海市血液中心将著名球员C罗代言的全球性献血公益项目引入中国，随后，广州市血液中心也加入合作，把C罗献血时微笑的图像放进广州各大地铁换乘站。公众参与献血的背后，有从国家专门立法、媒体正面宣传，到颁发光荣证、制定献血日、计入志愿服务时段等等机制的共同推动。同样是拯救生命的重要社会程序，临床试验参与者感受到的社会认可感却近乎为零。“朋友可以，但是家人就不好了，怎么敢和他们讲！” 和大部分受访的试药人一样，曾在广州参与两次试验的高云广如是说到。采访时，他还劝说记者别来参与试验，“你们有大把好机会，别来做这个。”广东招募行业的一位代理，从事中介行业两年后终于向父母“摊牌”了自己的工作。但到了现在，还是经常被姥爷耳提面命地斥骂，要他回到“正轨”。深圳第二人民医院I期临床中心的苏黎护士长到现在都觉得对不起朋友。在一次实在找不到健康受试者的临床试验中，她的朋友为了帮忙，便告诉了自己的嫂子，“结果她嫂子、她哥、她爸都骂她，然后一年都没跟她说话。” 在这样的公众认知里，受试者也觉得自己是贫穷到要去铤而走险的“小白鼠”。钱，成为他们眼中最重要的部分。为了成功入组和留在组内，受试者做出种种可能影响数据的违规举动，而这在以“钱”为目标的心态下，不会带来任何心理负担。除了受试者的问题，临床中心自身也处境艰难。受访的多家机构都表明，在“国家没政策，医院不重视”的局面下，我国新药研发的弱势和仿制药的低效是必然结果。“医院觉得多一事不如少一事，一是不考核我，二是不奖励我，何必出事了被骂？”广州番禺中心医院的徐佐恒称，临床研究能力并未纳入医疗机构的等级评审，或占比过小，但对人力、财力又要求极高，故少有医院主动关注。医院的不重视直接体现在临床试验工作人员的晋升瓶颈，“还不如在药房呢，做了多少年都只是中级。”职称关系到收入和调动资源的能力，上升空间的缺失，使本来就需要高学历研究者的临床中心无人可用。甚至，政府给临床中心的所谓鼓励性政策，有时也只是在画大饼。前文曾提及，广州市政府颁布了每通过一个专业便奖励10万元的鼓励性政策，但番禺中心的杨辉称，“那就是骗人的，申请的网站根本打不开。”同样引发外界和业内忧虑的，还有药监改革未来的去向。上述“七二二惨案”和“仿制药一致性评价”，都是在 15年上任前国家食品药品监督总局局长的毕井泉推动下进行的。在2018年，他因长春长生疫苗丑闻引咎辞职。于广东省药监局任职二十年的刘汉江亦在18年辞职。他表示，自成立以来八次“易主”，四次更名的药监局，是非常弱势的部门。但是，国家对生物医药行业真的不重视吗？在“十三五”规划中，国家将生物医药行业作为国民经济的支柱产业大力发展，同时，国内已遍布100多个由各省市政府主导、并予以税额优惠或补贴的生命科技产业园。生物医药行业的市场规模也呈逐年增长趋势，从2013 年的2381.36亿元增长至2017年的3417.19亿元。就在今年全国两会期间，全国人大代表、齐鲁制药集团总裁李燕，建议将临床研究开展能力纳入医疗机构等级评审。同时，在刚过去的3月28日博鳌亚洲论坛年会期间，国家总理李克强对英国阿斯利康董事长约翰森称，“我们支持你们在中国进行大规模的药品研发投入……我们愿意和你们合作，这其中就包括你们在中国研发药物，进入临床试验。”五年规划纲要，市场规模，国际合作意愿，都展示出我国对生物医药行业的重视，国内也不乏关注行业的能人。毕竟，未来药物研发的严峻绝非危言耸听：老龄化社会里亟需的老年人药物，数千万个罕见病患者，心血管病的高发，以及过于昂贵的创新药。但在任务艰巨的同时，临床试验的大环境却是无力的。提到临床试验，卫生教育的缺失使公众的反应多为“小白鼠”。番禺中心医院的徐佐恒说，“社会上没有形成一个氛围：做临床试验、’当小白鼠’就可能有新药。而是：你去当小白鼠，我享受新药。”又因为临床试验在风险和复杂程度上，与无偿献血有巨大差异，医院和政府等组织都迟迟未做全面的科普教育。与深圳一水之隔的香港，同样面临公众偏见的问题。香港大学CTC拥有自己的Facebook主页，会自行发布招募。同时，也会收到许多负面留言。“很多人留的言是非常糟糕的，”主要负责招募的黄嘉慧博士说，“但是，你要公开这些，不要隐瞒。然后要很快地、正确地回应他。”虽不断有误解，但让两位高兴的是，在坚持一段时间的科普后，有些之前不懂的网友，现在也会主动帮他们纠正评论区的偏见。“这不是一天两天能改变的。我觉得最重要是，一定要有心。”作者原标题：《广东神农 ——健康试药人调查实录》（部分章节有调整，未经授权不可转载）
