临床外显子组和基因组测序的次要发现ACMG SFv3.1列表

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美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）曾于2013年、2017年和2021年发布了临床外显子组和基因组测序方面的次要发现（SF）报告指南。ACMG次要发现工作组（SFWG）和董事会（BOD）已经同意，现在应该每年更新推荐的基因清单，但持续的目标是将其作为一个最小的清单。次要发现（SF）报道既不应该被认为是对基于适应症的诊断性临床基因检测的替代，也不应该被认为是一种人群的筛查。

ACMG SF v3.1名单分别来源SFWG委员会成员的内部提名和外部提名。委员会成员内部提名了包括与扩张型心肌病（DCM）有关的BAG3、DES、RBM20和TNNC1以及与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关的RAD51C和RAD51D等相关基因。委员会成员外部提名包括对TTR/遗传性TTR（transthyretin）淀粉样变和RUNX1/RUNX1-相关的血小板减少症、血小板缺陷和血液学恶性肿瘤风险等相关基因。其他专业组织没有要求提名，但今后我们将接受这一类的要求。SFWG最终提出的ACMG SF v3.1名单已于2021年11月送交ACMG BOD审查和批准。

SFWG的总体职责是为以下方面提供建议：最低限度的基因-表型对清单，促进识别和或管理某些遗传性疾病的风险，旨在预防或显著降低发病率和死亡率。完整版的SF v3.1是由ACMG提供的。ACMG SF v3.1名单见表1。如表2所示，共有5个新的基因被添加到v3.1的名单中，其中包括添加这些基因时考虑的因素。表3列出了考虑纳入但最终被排除在v3.1名单之外的3个基因。如果有新的数据出现，这些基因可以在将来再次审查。TTR（转甲状腺素）以前由SFWG审查过，因为TTR相关的淀粉样变，没有被列入SF v3.0名单。然而，这对基因-被重新考虑并被纳入SF v3.1，因为有了新的人口流行率数据和美国食品和药物管理局批准的治疗方法。表明随着时间的推移，SF名单的变化是随着新信息的出现而变化的。

普遍性是影响我们决定的另一个因素，因为我们认识到，对于许多基因来说，相关的风险是高估的，因为从受疾病影响的家庭中获得的。对于许多基因来说，随着数据集的增加，普遍性的估计会逐渐降低，这些数据集的规模更大，由更多不同的人群组成，因此不太容易受到确认偏差的影响。因此，只要有可能，我们就使用从较大的队列中得出的普遍性估计值，这些队列的测序与表型无关（即通过基因型确定）。另外，我们还考虑了其他变量的作用，如表型的严重程度和干预措施的可用性，从而排除了我们设置严格阈值的能力。

表2中建议将TNNC1、RBM20、BAG3、DES这四个基因添加到SF v3.1的列表中。

由于心力衰竭和心源性猝死（SCD）的发病率和死亡率，心血管基因从一开始就被列入SF名单，这些基因都可以通过成熟的干预措施进行治疗或预防。发性心律失常的风险，可能导致晕厥前、晕厥和SCD。在已确定的风险下，使用抗心律失常药物或植入式心律转复器可以大大降低SCD的风险和发病率。心肌病属于心肌疾病，也可引起致命的心律失常。心肌病也会导致心力衰竭，而心力衰竭本身不仅是一种病态和致命的疾病，而且还可以通过医疗和设备疗法减弱疾病的发展。考虑到这一点，SFWG审查了被提名的心血管基因的证据，特别关注潜在SF的可操作性、特定基因的普遍性和表达性，以及如果该基因被纳入，对提供者和临床实验室的潜在负担。在v3.1版本中，SFWG投票决定增加4个与DCM易感性相关的基因（TNNC1、RBM20、BAG3和DES）。对所有4个基因的证据审查显示，其发病和死亡的风险与之前迭代中已包括的其他DCM基因相似或更大。

重要的是，有一段5个氨基酸（p.Arg634-p.Pro638）对蛋白质的核定位很重要，而且RBM20中大多数已知的导致DCM的错义变异都位于这个区域。SFWG投票决定将这一基因纳入其中，理由是如果不治疗，其表型的严重性，以及基于该基因的P/LP返回的干预措施的强大潜在利益，作为SF的一种。

同样，TNNC1、BAG3和DES中的P/LP变异也使个体明显易患DCM。由于DCM表型的严重性，如果不加以治疗，以及基于归还该基因中的P/LP变异的强大潜在干预效益，SFWG投票将这3个基因列入名单。

在TTR方面，工作组考虑了所提交的意见，认为遗传性转甲状腺素淀粉样变病与遗传性血色素沉着病有一些共同的特征，因为这两种疾病都是进行性浸润性疾病，会导致内脏器官的损害，包括心肌病。由于其症状的隐蔽性和非特异性，遗传性转甲状腺素淀粉样变病仍然是一种未被充分认识但可治疗的心力衰竭原因。这些疾病之间的一个相关差异涉及到最经常受影响的人群。HFE中最常见的致病变异存在于欧洲人后裔中，而TTR中最常见的变异p.Val142Ile（p.V142I）在西非人后裔中出现的频率特别高（1%-2.5%），是非洲人后裔心衰的一个常见原因。具体来说，当致病变异特别罕见或普遍性很低时，将一个基因添加到SF基因列表中的理由就会被削弱。然而，正如SFWG以前所指出的，无论是频率还是普遍性，都没有确定的界限。

表3列出了3个癌症风险/血液学基因（RUNX1、RAD51C和RAD51D），尽管有公认的基因-表型关系，但仍被审查和讨论，但未被纳入。

对于RUNX1，有已公布的临床基因组资源变异解释指南，识别生殖系RUNX1变异可能会改变临床处理。在这种情况下，分娩和手术时可能需要输注血小板，并可避免不必要的脾切除手术。正如世界卫生组织所承认的那样，骨髓类恶性肿瘤的风险也会增加。然而，工作组投票决定不包括RUNX1，原因包括：（1）与大多数基因一样，从基因组确定的（与基于家庭或诊所的）队列中获得的数据有限，（2）需要确认RUNX1变异的种系性质。这需要进行皮肤活检以培养成纤维细胞（或使用毛球或培养的间质细胞的DNA），可能会给临床医生和患者带来巨大的负担，以及（3）非灾难性的临床表现。此外，虽然骨髓恶性肿瘤的风险升高，但仍缺乏改善这种风险的循证指导。

RAD51C/D曾被审查列入ACMG SF v3.0名单，以了解其与卵巢癌风险的关系，但基于普遍性的考虑和缺乏有效的卵巢癌筛查，未被列入。这些文献和其他文献报道了RAD51C/D致病变异的妇女患乳腺癌的风险高达30%，特别是截断变异，以及与ER阴性和三阴性乳腺癌有关。与RAD51C/D有关的乳腺癌风险也似乎在晚期发病时增加得最为明显。关于将其他中等普遍性的乳腺癌基因（如ATM和CHEK2）纳入SF名单的讨论正在进行中，因为我们的目标是保持一个最小的基因名单，并一致地应用相同病例的原则。因此，委员会决定不将RAD51C/D加入SF v3.1的名单中。

SFWG将在这一年中继续审查这份可操作的基因名单，以及新的提名。我们还希望提醒社区，ACMG成员可以根据不断变化的证据基础和/或不断变化的医学实践标准，提名基因或变异体加入或从名单中删除。我们也会考虑通过其他专业组织的代表提交的提名。提名表格可以在ACMG网站上找到。我们希望在准备这次更新时对我们的决策过程的详细描述将有助于社区更好地了解我们认为适合该名单的基因和变异类型，以指导今后的提名。

来源：基因谷

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